テロメアとテロメラーゼ。
テロメアDNAは特定の組成を持っており、その長さを維持するために、原則として特別な酵素、テロメラーゼが使用されます。
テロメアとテロメラーゼに関するいくつかの重要な問題を見てみましょう。
テロメラーゼ- 特別な繰り返し DNA 配列を追加する酵素 ( タッガッグ脊椎動物では）、真核細胞の染色体の末端に位置するテロメアセクションの DNA 鎖の 3 インチ末端までつながっています。テロメアには圧縮された DNA が含まれており、染色体を安定させます。細胞分裂のたびに、テロメアセクションは短くなります。
テロメラーゼは逆転写酵素であり、テロメア伸長中の逆転写のテンプレートとして使用される特別な RNA 分子に関連付けられています。 テロメラーゼは 1984 年にキャロル グライダーによって発見されました。 テロメア（他のギリシャ語のτέλος - 終わりとμέρος - 部分から） - 染色体の末端部分。 染色体のテロメア領域は、他の染色体またはその断片と結合して保護機能を実行する能力が欠如していることを特徴としています。 「テロメア」という用語は、1932 年に G. メラーによって提案されました。
ほとんどの真核生物では、テロメアは短いタンデムリピートで構成される特殊な線状染色体 DNA で構成されています。 染色体のテロメア領域では、DNA はテロメア DNA 反復に特異的に結合するタンパク質とともに、核タンパク質複合体、つまり構成的 (構造的) テロメア ヘテロクロマチンを形成します。 テロメアリピートは非常に保存的な配列であり、例えば、すべての脊椎動物のリピートは6つのヌクレオチドTTAGGGから構成され、すべての昆虫のリピートはTTAGG、ほとんどの植物のリピートはTTTAGGGです。
カーディフ大学の科学者らは、染色体が互いに結合し始めるヒトのテロメアの臨界長は、12.8テロメア反復であることを発見した。
テロメラーゼという特別な酵素があり、独自の RNA テンプレートを使用してテロメアの繰り返しを完成させ、テロメアを延長します。 テロメラーゼはほとんどの分化細胞ではブロックされますが、幹細胞と生殖細胞では活性です。
テロメア DNA 配列のヌクレオチド構造は既知です。 より高いレベルの組織は、特定のタンパク質によって形成されます。 これらのタンパク質は、通常のヒストンとは異なり、ヌクレオソーム小球を形成しません。 十分に短いテロメアではヌクレオソーム構造が検出されませんでした。 マウスの長いテロメアはヌクレオソーム構造を持っていますが。 テロメアタンパク質の中で最も有名なものは、Rap1 タンパク質 (酵母) とその類似体である TRF1 タンパク質 (哺乳動物) です。 これらのタンパク質のおかげで、テロメアは密に詰まっています。つまり、テロメアはヘテロクロマチン画分に属しています。 この構造により、テロメアは非常に安定します。 特に、テロメアリピートは、細胞周期のほとんどの間、テロメラーゼにアクセスできません。 明らかに、S 期では、特定のシグナルに応答して、TRF1 タンパク質がテロメアから解離し、その伸長が始まります。 その後、再び結合することで、テロメアの過剰な成長が防止されます。
同じ理由で、DNA のテロメア領域には他の酵素 (DNA メチラーゼやエンドヌクレアーゼ) がアクセスできません。 後者の状況により、テロメア領域での減数分裂中の二本鎖切断の頻度は非常に低くなります。 最後に、テロメアタンパク質の助けを借りて、テロメアは核マトリックスの成分に結合します。これには、場合によっては核層（核内膜に関連する板）も含まれます。 テロメアが実際にすべての細胞の核膜に付着しているかどうかは、まだ完全には明らかではありません。 しかし、少なくとも減数分裂前期の初期および中期には、そのような関係が存在することは疑いなく、テロメア DNA はマトリックス上に固定されたいくつかのループ (「デイジーの花びら」の形で) を形成し、テロメアが短縮するにつれて、 「花びら」の枚数が徐々に減っていきます。
テロメアの機能:
1. 一部の機能は条件付きで機械的として指定できます。
a) テロメアは、染色体の核マトリックスへの固定 (核内での染色体の正しい方向) に関与しています。
b) テロメアは、姉妹染色分体 (S 期以降に染色体内に形成される) の末端を相互に連結します。
おそらく、この結合はテロマー姉妹 DNA のハイブリダイゼーションによって発生します。 同時に、テロメアの構造は、染色分体が後期に分離できるような構造になっています。 ただし、テロメアのヌクレオチド配列を変更する突然変異（テロメラーゼ RNA 遺伝子のレベルで）が発生する可能性があります。 その後、染色分体の分離がブロックされます。
2. 第 2 グループの機能は安定しつつあります。
a) 細胞内にテロメラーゼ (または ALT) が存在しない場合、テロメアの存在により、遺伝的に重要な DNA セクションが過小複製から保護されます。
b) 細胞内にテロメラーゼ活性がある場合、別の可能性が生じます - 壊れた染色体の末端の安定化です。
したがって、染色体が誤って破壊されると、その一端または両端にテロメア反復が存在しない断片が形成されます。 テロメラーゼが存在しない場合、これらのフラグメントは融合と分解を受け、細胞周期がブロックされ、細胞が死に至ります。 テロメラーゼの存在下では、テロメア DNA が切断部位に結合します。 これにより、染色体断片が安定化し、機能できるようになります。
3. 遺伝子発現への影響。
テロメアのもう 1 つの興味深い特性は、位置効果と呼ばれます。つまり、テロメアの近くに位置する遺伝子の活性が低下 (抑制) されます。 この効果は、転写サイレンシングまたはサイレンシングと呼ばれることがよくあります。 テロメアが大幅に短縮されると、位置効果が消失し、テロメア周囲の遺伝子が活性化されます。
4.「カウント」機能。
最後に、DNA のテロメア部分は時計装置 (いわゆるレプリカメーター) として機能し、テロメラーゼ活性が消失した後の細胞分裂の数を数えます。 実際、各分裂によりテロメアは 50 ～ 65 bp 短縮されます。 さらに、細胞にとってはるかに重要なことは、すでに分裂が何回経過したかではなく、テロメアの重大な短縮までにどれだけ残っているかということである。 したがって、テロメアは、テロメラーゼが存在しない場合に正常な細胞が分裂できる回数を決定する装置であると言えます。
テロメアは、極めて短い長さに達すると、上記の機能のすべてまたは多くを実行する能力を失います。 細胞周期が乱れ、最終的には細胞が死滅します。
テロメアについて何か聞いたことがありますか? 私たちは全く信じられません。 しかし、本当に追いついていないのなら、明らかに追いつく時期が来たはずです。なぜなら、これは今日のアンチエイジングの分野における最大のトピックだからです。 そして、これは顔や加齢に伴うしわに焦点を当てた別のプロジェクトではなく、特徴と速度を決定する私たちの体の微視的な要素を研究する大規模なキャンペーンです。
染色体の末端であるテロメアを変更すると、文字通り時間を巻き戻すことができると考えられています。 最近、テロメアはますます注目を集めており、これはアメリカの細胞遺伝学者エリザベス・ブラックバーンの功績であり、彼は2009年に同僚のキャロル・グライダーおよびジャック・ショスタクとともに「テロメアを保護するメカニズムの発見」によりノーベル医学賞を受賞した。染色体はテロメアと酵素テロメラーゼによって変化します。」 簡単に言えば、ここにあるものはすべて非常に深刻です。
結論としては、テロメアが短いと人間の寿命が短くなるが、テロメアが長い場合はその逆が当てはまるということです。 染色体を損傷から守るこれらの驚くべき DNA 部分について他に知っておくべきことは何か、とガーディアン紙はエリザベス ブラックバーン自身に尋ねました。 そして、インタビューの中で最も興味深いものをこの資料にまとめました。
テロメアとは何ですか?
「遺伝物質を含む染色体を靴紐に例えると、テロメアは染色体を保護するための小さなヒントです。 それらは繰り返される短い DNA 配列で構成されており、年齢とともに磨耗する傾向があります。 テロメアが染色体を適切に保護できなくなると、細胞の機能が低下し始めます。 これは体内に生理学的変化を引き起こし、糖尿病、がん、その他多くの老化に関連する症状や病気のリスクを高めます。
しかし、このプロセスは私たち一人ひとりの体内で一定の速度で起こり、変化する可能性があるため、ある意味、影響を受ける可能性があります。 テロメラーゼと呼ばれる酵素は、染色体の末端に DNA を付加して、染色体の短縮を遅らせ、防止し、部分的に逆転させることができます。」
テロメアは老化を防ぐことができるのでしょうか？
「すべての人は、健康状態を示す重要な指標を持っています。それは、活動的で痛みのない状態を維持できる年数です。 老化と体の健康圏から病気の圏への移行は、テロメアの短縮によって促進されます。 しかし、テロメアに関する研究はテロメアを増やすという目的で行われているのではなく、もちろんこれらすべては関連していますが、加齢に関連した病気を予防するという目的で行われています。」
テロメアの長さはどれくらいの速さで変化しますか?
「場合によっては数週間で効果が現れることもあります。 しかし、ほとんどの場合、これらは 1 年から 10 年の期間にわたって起こる長期的な変化です。」
テロメアを保存するにはどうすればよいですか?
「良いニュースは、1日3時間、または週に1回ジムに行く必要がないということです。 適度に運動する人（週に 3 回、45 分間）は、プロのアスリートと同じテロメアを持っています。 コンパウンド 他の種類アクティビティをするのも良いでしょう。 ある研究では、1つのスポーツだけに集中していない人はテロメアが長いことがわかりました。
同時に、ストレスに苦しむ人々が参加した多くの研究は、テロメアの大きさがそのストレスをその人自身がどれだけ深刻に経験しているかに依存することを示しています。 しかし、リーダーシップを発揮する人にとって、テロメアのケアは特に重要です。 ほとんどの時間を座っている場合は、10～15分の軽い運動でもテロメアに効果があります。」
テロメアに良い食事は何ですか？
「メニューに適切な量のμが含まれることは、テロメアの健康状態の改善と関連しているようであり、 簡単な方法でそれらを正常に保つことです。 利点に関するデータはいくつかありますが、私の意見では、それらは完全ではありません。 1つ明らかなことは、健康的な食事をしている人のテロメアは、加工肉、甘い飲み物、白パンを大量に摂取する人のテロメアよりも長いということです。」
結婚はテロメアの長さにどのような影響を与えるのでしょうか?
「定期的なパートナーを持つ人々の間では、テロメアが長くなる一般的な傾向があります。 しかし、私たちはまた、以前に定期的に家庭内暴力を経験した結婚生活を送っていた女性についても調べました。当然、彼らのテロメアは短く、これは年数と相関していました（結婚生活が長くなるほど、テロメアは短くなります）。 これはおそらく、女性たちが長期間にわたりストレスの多い状況にあったことが原因と考えられます。 子供の場合、ある研究では子供がテロメアの健康に役立つ可能性があることが示唆されていますが、これは独立した研究によって確認されていないため、傾向について話すのは時期尚早です。」
テーマは「テロメアとテロメラーゼ」。
実行:
ズマカノバ アディナ
学部: 公衆衛生学
グループ：
コース:1
アルマトイ 2012
はじめに……………………………………………………………………………………3
1. テロメアおよびテロメラーゼの定義……………………………………………………4-9
1.1.テロメアの機能…………………………………………………………………………5
1.2. DNA の末端過少複製の問題…………………………6
2. 哺乳動物におけるテロメラーゼ活性: 調節機構…………..9-10
3. テロメラーゼ、がん、老化……………………………………………………………….……11-13
結論……………………………………………………………………………………..14
文学………………………………………………………………………………………………15
アプリケーション…………………………………………………………………………..16-17
導入。
この研究は、テロメアとテロメラーゼの構造と機能の研究、細胞構造に対するそれらの影響の研究、正常なヒト細胞におけるテロメラーゼの発現、さらには腫瘍細胞におけるテロメラーゼ活性とテロメア長の研究に重点を置いています。
この研究の関連性は、腫瘍細胞の発生に対するテロメラーゼ酵素の影響の研究、テロメラーゼの活性による連続分裂プロセスの可能性の研究にあります。
また、この研究の関連性は、生物全体と細胞の両方の老化プロセスの研究にあります。 この研究により、DNA の末端部分の過小複製がどのようにして起こるのか、細胞分裂のためにどのようなプロセスが細胞内で起こるのか、これらのプロセスにどのような酵素やタンパク質が関与しているのかを理解することが可能になります。
研究の目的は、細胞分裂に伴うメカニズムを研究し、細胞内プロセスに対するテロメラーゼの影響と、テロメラーゼ、癌細胞、細胞老化との関係を研究することです。
テロメアとテロメラーゼ
テロメア（古代ギリシャ語のτέλος - 終わりとμέρος - 部分から） - 染色体の末端部分。 染色体のテロメア領域は、他の染色体またはその断片と結合して保護機能を実行する能力が欠如していることを特徴としています。 ほとんどの生物では、テロメア DNA は多数の短いリピートで表されます。 それらの合成は、珍しい RNA 含有酵素であるテロメラーゼによって行われます。
染色体の末端に特別な構造が存在することは、古典的な遺伝学者であるノーベル賞受賞者のバーバラ・マクリントックとヘルマン・メラーによって 1938 年に仮定されました。 彼らは、互いに独立して、（X線照射の影響による）染色体の断片化と追加の末端の出現が染色体の再配列と染色体の分解を引き起こすことを発見した。 染色体の自然末端に隣接する領域のみが無傷のまま残されました。 末端テロメアが失われると、染色体が高頻度で融合し始め、重篤な遺伝子異常が引き起こされます。 したがって、彼らは、線状染色体の自然の末端は特別な構造によって保護されていると結論付けました。 G. メラーは、それらをテロメアと呼ぶことを提案しました。
ほとんどの真核生物では、テロメアは短いタンデムリピートで構成される特殊な線状染色体 DNA で構成されています。 染色体のテロメア領域では、DNA はテロメア DNA 反復に特異的に結合するタンパク質とともに、核タンパク質複合体、つまり構成的 (構造的) テロメア ヘテロクロマチンを形成します。 テロメアリピートは非常に保存的な配列であり、例えば、すべての脊椎動物のリピートは6つのヌクレオチドTTAGGGから構成され、すべての昆虫のリピートはTTAGG、ほとんどの植物のリピートはTTTAGGGです。
その後数年で、テロメアは染色体の分解と融合を防ぐ（それによって宿主細胞のゲノムの完全性を維持する）だけでなく、明らかに染色体を特殊な核内構造（一種の核内構造）に結合させる役割も担っていることが明らかになった。細胞核の骨格）、 核マトリックス と呼ばれます。 したがって、テロメアは、細胞核の特定の構造と内部秩序を作成する上で重要な役割を果たします。
酵母では、テロメア DNA の繰り返しブロックは原生動物よりも著しく長く、規則性が低いことがよくあります。 人間のテロメア DNA が TTAGGG ブロックから構築されていることが判明したときの科学者の驚きを想像してみてください。つまり、最も単純な DNA とは、リピート内の 1 文字だけが異なります。 さらに、すべての哺乳類、爬虫類、両生類、鳥類、魚類のテロメア DNA (あるいはその G リッチ鎖) は TTAGGG ブロックから構築されます。 植物のテロメア DNA リピートは同様に普遍的です。すべての陸上植物だけでなく、その非常に遠い親戚である海藻でも、それは TTTAGGG という配列で表されます。 しかし、テロメア DNA はタンパク質をコードしておらず (遺伝子を含まない)、すべての生物においてテロメアは普遍的な機能を果たしているため、ここでは特に驚くべきことはありません。
1.1.テロメアの機能:
1. 染色体の核マトリックスへの固定に参加し、核内の染色体の正しい方向を確保します。
2. S期以降の染色体に形成される姉妹染色分体の末端どうしがつながっています。 しかし、テロメアの構造により、後期における染色分体の分離が可能になります。 テロメアのヌクレオチド配列の変化を伴うテロメラーゼ RNA 遺伝子の変異は、染色分体の不分離を引き起こします。
3. テロメラーゼの非存在下で、DNA の遺伝的に重要な部分を過小複製から保護します。
4. 壊れた染色体の末端は、テロメラーゼの存在下で機能的なテロメアを付加することによって安定化されます。 一例は、16番染色体の長腕の切断点にテロメアを追加することによるα-サラセミア遺伝子の機能の回復です。
5. 遺伝子活性に影響を与える。 テロメアの近くに位置する遺伝子は、機能的に活性が低くなります（抑制されています）。 この効果は、転写沈黙またはサイレンシングと呼ばれます。 テロメアの短縮により、テロメア周囲遺伝子の活性化による遺伝子位置効果の廃止が起こります。 サイレンシングは、テロメアと相互作用するタンパク質 (Rap1、TRF1) の作用に基づいている可能性があります。
6. 細胞分裂数の調節因子として機能します。 各細胞分裂には、50～65 ヌクレオチド対によるテロメアの短縮が伴います。 テロメラーゼ活性が存在しない場合、細胞分裂の数は残っているテロメアの長さによって決まります。
上の写真は、通常のヒトの網膜細胞です。 下の写真は同じ年齢の細胞を示しています。
テキサス大学のアメリカ人研究者 W. ライト (左) と J. W. シアは、通常の体細胞にテロメラーゼ遺伝子を挿入することで、その寿命を延ばすことに成功しました。
テロメアは、ヌクレオチドの繰り返し配列からなる線状 DNA 分子の末端です。 人間および他の脊椎動物では、繰り返し単位は TTAGGG という式を持ちます (文字は核酸塩基を表します)。 DNA の他の部分とは異なり、テロメアはタンパク質分子をコードしていません; ある意味、テロメアはゲノムの「意味のない」部分です。 1971年、ロシアの科学者アレクセイ・マトヴェーヴィチ・オロヴニコフは、細胞分裂のたびにこれらの染色体の末端部分が短縮されることを初めて示唆した。 つまり、テロメア領域の長さが細胞の「年齢」を決定します。テロメアの「尾部」が短いほど、細胞は「古い」ことになります。 15 年後、この仮定は英国の科学者ハワード クックによって実験的に確認されました。 確かに、成体生物の神経細胞や筋肉細胞は分裂せず、それらのテロメア領域は短くなりませんが、それでも「老化」して死にます。 したがって、細胞の「年齢」がテロメアの長さとどのように関係しているのかという疑問は、今日まで未解決のままです。 1 つ確かなことは、テロメアは一種の細胞分裂カウンターとして機能することです。テロメアが短いほど、前駆細胞の誕生以降に経過した分裂数が多くなります。
酵素テロメラーゼは、がん細胞、精子、卵子で「機能」します。 その存在は 70 年代初頭に A.M. オロヴニコフによっても予測されました。 この酵素は 1985 年に繊毛虫で発見され、その後酵母、植物、動物、さらにはヒトの卵巣やがん細胞でも発見されました。 テロメラーゼは「伸長」酵素であり、その機能は線状 DNA 分子の末端部分を完成させ、反復ヌクレオチド配列 (テロメア) をそれらに「縫い付ける」ことです。 テロメラーゼが機能する細胞（生殖細胞、がん細胞）は不死です。 体を主に構成する通常の（体細胞）細胞では、テロメラーゼが「機能しない」ため、細胞分裂のたびにテロメアが短縮され、最終的には死に至ります。
1997年、コロラド大学のアメリカの科学者はテロメラーゼ遺伝子を入手しました。 そして1998年、ダラスのテキサス大学サウスウェスタン医療センターの研究者らは、通常の状態では酵素が「機能」しないヒトの皮膚、視神経上皮細胞、血管上皮細胞にテロメラーゼ遺伝子を挿入した。 このような遺伝子組み換え細胞では、テロメラーゼが「作動状態」にあり、ヌクレオチド配列を DNA の末端部分に縫い付けていたため、テロメアの長さは分裂ごとに変化しませんでした。 このようにして、科学者たちは通常の人間の細胞の寿命を1.5倍に延ばすことに成功しました。 この方法が延命の鍵を見つけるのに役立つ可能性がある。
したがって、テロメラーゼは依然として不死の秘薬のタイトルの主な候補です。 そして同時に、この酵素は細胞の悪性変性の主な要因の1つです。 癌細胞はテロメラーゼがその中で「働く」という事実により不死です。 これが、自然界における不死と癌が互いにバランスを保っているように見える理由です。不死の生物は理論的には永遠に生きることができますが、癌で死ぬことは避けられません。
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まず、染色体とは何かを思い出してみましょう。 私たちは学校で、身体に関するすべての情報がすべての細胞にある DNA に記録されていることを覚えています。 これらの長い DNA 鎖は折り畳まれて交差する「ソーセージ」、つまり染色体になります (人間の場合、染色体は 23 対あります)。 細胞が分裂すると、DNA が両方の新しい細胞に書き換えられます (再度コピーされます)。体のあらゆる細胞の染色体の端には、いわゆるテロメアがあります。
染色体のテロメアは、遺伝情報がコード化されていない小さな領域であり、染色体の末端に対する一種の保護です。 テロメアは、何度も繰り返されるヌクレオチドの配列で構成されます。 これは、哺乳類の細胞分裂のたびに短くなるヌクレオチド配列の長さです。 テロメアの長さが終わると、細胞は分裂能力を失い、死滅します。 このように、自然は、外部の好ましくない要因、病気、または細胞に侵入するさまざまなウイルスの作用の影響下で、生涯および分裂中に細胞の染色体に蓄積する可能性のあるさまざまなエラーや突然変異から、将来の世代の人々を守ってきました。 つまり、哺乳類の細胞はかなり複雑な生物であるため、一定の回数しか分裂できません。 この後、体は枯れ始めます - その自己破壊のメカニズムが起動します。 細胞はますます少なくなり、最終的には衰弱と病気によって体が死んでしまいます。
これらの領域、つまりテロメアがなぜ必要なのかを考えてみましょう。 DNAに記録された情報がビデオテープの映画だと想像してみましょう。 フィルムはそれ自体ですが、フィルムをコピーする場合は、読み取り/書き込みヘッド、テープ回転メカニズム、あらゆる種類の補助電子コンポーネントなど、より複雑なメカニズムが関係します。 同じ原理が細胞分裂中の DNA コピーにも当てはまります。 特定の分子（DNA 自体に比べてかなり巨大な複合体）は DNA 鎖に沿って移動し、そのコピーを合成します。 この巨大な分子複合体が染色体の末端に到達すると、DNA の最後のリンクはコピーされないままになります (この複合体によってカバーされません)。 繰り返しますが、ビデオ カセットに例えると、フィルムの最後まで録画することはできません。フィルムのこの端はカセット ローラーに取り付けられているため、この端は読み取りヘッドに到達しません。 ビデオカセットの発明者はそれを単純に行いました。ビデオカセットのフィルムの最初と最後には、記録できないフィルムがあります。 自然もまったく同じことをしました。 染色体 (DNA 鎖) の末端には情報がゼロの領域があり、コピーされると鎖内のいくつかのリンクが減少しますが、これらの保護領域 (テロメア) が使い果たされるまで、主要な情報は影響を受けません。
したがって、DNAがコピーされるとテロメアは短くなりますが、その後、テロメアは特別な酵素であるテロメラーゼの作用下で部分的に長くなります。
この酵素テロメラーゼの活性が平均余命に直接影響するとは言えません（マウスではテロメラーゼは非常に活性ですが、寿命は非常に短いです）。 人間のテロメラーゼ活性は非常に低いですが、他の哺乳類よりも長生きします。
テロメラーゼの活性が最も高くなると、細胞分裂が無限に起こる状態が生じます。これは生命に対するもう一つの脅威である癌細胞です。 ほとんどの種類のがん細胞は高いテロメラーゼ活性を必要とするため、テロメラーゼ活性を低下させることでがんの進行を止めることが可能になります。
つまり、現在科学は、テロメラーゼ活性を増加させることで平均余命を延ばすことを試みることができるレベルにありますが、その後、癌で死亡します。逆に、癌を治療するためにテロメラーゼ活性を低下させると、老化が促進されます。
がんの治療法は、酵素テロメラーゼを活性化することによって、老化防止によるがんの副作用を逆転させるでしょう。 私たちはこの重要な発見を待つだけです。
ただし、他のウイルスと同様に細胞に侵入し、細胞内の DNA 鎖の特定の部分を切断/置換することができる改変ウイルスを利用して、染色体の末端にあるテロメアを復元する方法を学ぶことはまだ可能です。 これらのテクノロジーについては次の記事で説明します。
